Director: Bentancor, Leticia - lvbentancor@gmail.com
Resumen del proyecto:
La infección por Escherichia coli productora de toxina Shiga (Stx) (STEC) que causa colitis hemorrágica es un grave problema de salud pública. En algunos casos, la colitis conduce a una complicación conocida como Síndrome Urémico Hemolítico (SUH), que se caracteriza por anemia hemolítica, trombocitopenia e insuficiencia renal. Argentina presenta la incidencia más alta del mundo. Además, es la principal causa de insuficiencia renal aguda en la infancia y la segunda causa de trasplante renal en la adolescencia. Las secuelas de la insuficiencia renal, crónica o neurológica, afectan al 30% de los pacientes. Aunque la diálisis peritoneal ha reducido significativamente la mortalidad, aún no existen terapias preventivas ni tratamientos específicos que permitan controlar el daño renal. La toxina Stx (que puede ser del tipo Stx1 o Stx2) está compuesta por un heterodímero codificado por los genes stxA y stxB formando un operón, que siempre están codificados por un profago tipo lambda (el mejor estudiado de estos profagos se denomina 933W). Los primeros estudios demostraron que los altos niveles de producción y liberación de Stx2 de la bacteria, in vitro, requerían la inducción de bacteriófagos (Tyler et al., 2013). De hecho, los bacteriófagos libres son capaces de infectar cepas de E. coli de laboratorio, así como cepas de E. coli derivadas de los intestinos de rumiantes y humanos (Gamage et al., 2003). El grupo argentino ha reportado que ratones infectados vía oral con cepas no patógenas conteniendo el bacteriófago 933W productor de toxina shiga, murieron con características clásicas de infección con Stx (Del Colgiano et al., 2018). Estos resultados muestran la relevancia del bacteriófago en el desarrollo del Síndrome. Junto al grupo francés, hemos observado que en ratones germ-free, los resultados se repiten. A su vez, hemos evaluado de manera preliminar el rol de la mutación en el TATA box del promotor de la subunidad A de la Stx en el bacteriófago. Es la primera vez que se detecta bacteriófago circulante por PCR post infección oral en modelos animales de SUH. En este proyecto proponemos evaluar el rol del bacteriófago (wt y mutante en el TATAbox) en circulación. Con este fin inocularemos ratones con bacteriófago purificado vía endovenosa. Los resultados permitan conocer el rol de la expresión de toxina por células del huésped. Estos resultados podrían tener implicancias en el desarrollo de nuevos tratamientos y métodos diagnósticos para el SUH.
